Протокол за лекување на COVID-19

Треба да се назначи дека не постои лек или т.н “магично стапче“ во превенцијата и лекувањето на COVID-19. Но сепак, се повеќе препарати се ветувачки и во превенцијата и во третманот на COVID-19 вклучително и Ивермектин (Ivermectin), Витамин Д  (Vitamin D), Кверцетин (Quercetin) и кортикостероидите. Покрај тоа, се поверојатно е дека не постои само еден единствен ефективен лек при третманот на оваа комплексна болест, односно дека постои потреба од повеќе лекови со различен механизам на дејство кои треба да се користат во одредени и специфични фази од болеста.

Слика 1. Тек на COVID-19 и општ пристап за третман

Табела 1. Фармаколошка терапија за COVID-19 во стадиуми од болеста: Што успеало а што не успеало во терапискиот пристап*

Слика 2.  Најпогодно време за иницијација на анти-инфламаторната терапија

Слика 3. Временски тек на лабораториски тестови за COVID-19

Слика 4. SARS-CoV-2 RNA геном

Симптоматски пациенти на домашно лекување (за времетраењето на акутните симптоми)

  • Витамин Ц  500mg два пати на ден и Кверцетин 250-500mg два пати на ден
  • Цинк 75-100mg на ден ( основен цинк)
  • Витамин D3 2.000-4.000 IU/ дневно
  • Мелатонин 10mg навечер (оптималната доза не е позната) [38]
  • Силно се препорачува: Ivermectin 150-200 ug/kg  per os (и се повторува на ден 2). Алернативна стратегија е доза од 12 mg во првите 24 часа од почетокот на симптомите,  а потоа да се повтори по 24 часа. [57-79] Табела 2 и Слика 5.
  • Аспирин 100-300 mg на ден ( освен ако не е контраиндицирано). Аспиринот има антиинфламаторно, антитромботично и антивирусно дејство [80,81] . Активацијата на тромбоцитите игра клучна улога во пропагирањето на протромботичната стостојба асоцирана со COVID-19 [82]
  • Витамини Б-комплекс
  • Опционално: Famotidin 40mg два пати на ден (дозата да се намали кај пациенти со ренална дисфункција) [49-55].
  • Опционално: Омега 3, 4gr на ден. Омега 3 масните киселини имаат анти-инфламаторно дејство и имаат важа улога во анти-инфламаторниот одговор. Дополнително, омега-3 масните киселини може да имаат и антивирусно дејство [26,83-86]
  • Кај симптоматските пациенти се препорачува следење на пулсната оксиметрија во домашни услови, пред се поради асимптоматска хипооксија. Мерењата треба да се праваат повеќе пати на ден, при што надолниот тренд на вредноста на сатурацијата е неповолен знак [93]. Базичната или амбулантски измерена десатурација под 94% треба да биде проследена со брза хоспитализација [94]. Се препорачува следење на овие протоколи:
  • Да се користи показалецот или средниот прст, да се избегнуваат прстите на нозете или долниот мек дел на увото.
  • Да се прифатат вредности пратени со силен сигнал на пулсот
  • Опсервација на пулс-оксиметарот 30-60 секунди за да се индентификува најчестата вредност
  • Лакот на ноктите треба да биде отстранет со цел да се мери пулсната оксиметрија
  • Ладните екстремитети треба да бидат згреани пред мерењето

Не се препорачува: Хидроксихлорокин (HCQ). Употребата на Хидроксихлорокин е екстремно контроверзна [95]. Најдобриот научен доказ до сега укажува дека Хидроксихлорокинот нема докажан бенефит при пост-експозициската профилакса, при раната симптоматска фаза и кај хоспитализираните пациенти [96-110]. Со оглед на уникатната фармакокинетика на Хидроксихлорокинот, помалку веројатно е дека би бил од бенефит кај пациентите со COVID-19 инфекција (потребни се 5-10 дена да се постигне адекватна плазматска и белодробна концентрација) [105,111-113]. Треба да се напомене дека студиите кои широко ја промовираа и поддржуваа употребата на Хидроксихлорокинот имаат сериозни методолошки недостатоци [114-117].

Не се препорачува: Системски или инхалациски кортикостероиди. Во раната симптоматска фаза (фаза на вирусна репликација), кортикостероидите можат да ја зголемат вирусната репликација и тежината на болеста[118]. Во т.н. OpenSAFELY анализа кај пациенти со COVID-19 се покажа повисок ризик за смрт кај пациентите со хронична опструктивна белодробна болест и астма кои користат високи дози на инхалациони кортикостероиди [119]. Улогата на инхалационите кортикостероиди во пулмоналната фаза е сеуште необјаснета, бидејќи за пригушување на цитокинската бура се потребни системски кортикостероиди, додека пак инхалаторните кортикостероиди имаат минимален системски ефект.

Пациенти со средно тешки симптоми (хоспитализирани во оддел на болница)

  • Витамин Ц 500-1.000mg на 6 часа и Кверцетин 250-500mg два пати на ден(ако е достапен)
  • Цинк 75-100mg на ден
  • Мелатонин 10mg навечер ( оптималната доза е непозната) [38]
  • Витамин Д3 20.000 IU во единечна орална доза. Калцифедоил 200-500 μg  e замена [120]. Потоа се продолжува со Д3 20.000 IU (или Калцифедоил 200 μg ) неделно се до испишување на пациентот од болница. Сепак треба да се напомене дека оптималната доза на Витамин Д во акутната фаза не е позната [123,124]. Многу високи дози можат парадоксално да ги блокираат рецепторите за Витамин D3.
  •  Силно се препорачува: Ivermectin 150-200 ug/kg преку уста (која се повторува на вториот ден). Алернативна стратегија е доза од 12mg во првите 24 часа на почетокот на симптомите и потоа да се повтори по 24 часа [57-79] (Табела 1 и Слика 5)
  • Витамини Б-комплекс
  • Еноксапарин 60mg на ден [61,125,138]. Дозата може да се зголеми за 1mg/kg на 12 часа кај пациентите со покачени D-dimer или D-dimer коишто се покачуваат (види мониторинг на фактор Xa подолу)
  • Метилпреднизолон 40mg на 12 часа; Зголеми ја дозата на 80mg , а потоа на 125mg на 12 часа кај пациенти со прогресивни симптоми или доколку CRP се покачува. Постојат огромни и непобитни докази за фактот дека кортикостероидите го намалуваат ризикот од смрт кај пациентите во пулмоналната фаза на COVID-19 односно кај оние кај кои е потребен дополнителен кислород или повисоки нивоа на поддршка [139-151]. Улогата на инхалаторните кортикостероиди (Budesonide) е нејасна и се покажува дека е ограничена.
  • Опционално: Famotidin 40mg двапати на ден (20-40mg на ден кај пациенти со ренално нарушување)[49-55].
  • Омега 3, 4gr на ден.
  • Опционално (НЕ препорачано): Remdesivir 200mg интравенски оптоварувачка доза D1 (првиот ден), следена со 100mg интравенски во тек на 10 денa  [152,153]. Во студии е укажано дека овој медикамент го намалува времето до опоравување кај пациентите кои имаат пореба од ниско ниво  на кислородна терапија [153,154]. Во неодамна објавената студија SOLIDARITY-trial се покажа дека нема бенефит во однос на морталитет во целата група на третманот или во било која подгрупа [155]. Со оглед на високата цена на овој лек и недостатокот за бенефитот во резултатот од лекувањето на пациентите, улогата на овој медикамент е ограничена.
  • Назална канула со проток од 2L/min доколку е потребен кислород (максимално 4 L/min; Ран трансфер во единица за интензивна нега треба да биде земен во предвид)
  • Да се избегнува употреба на небулизатори и респираторни третмани. Доколку има потреба да се употребува тогаш се препорачува употреба на метрично дозни инхалери или спинхалери.
  • Доколку се засилуваат респираторните симптоми и знаци треба да се направи РАН трансфер во единица за интензивна нега и зголемување на кислородната терапија и намалување на артериската десатурација.

Прогресивни респираторни симптоми (хипооксија која побарува кислородна поддршка преку назална канила со ≥ 4 L/min : Прием во единица за интензивна нега

Суштински Третман ( пригушување на цитокинската бура): MATH+

  1. Methylpredisolone 80mg како оптоварувачка доза, а потоа 40mg на 12 часа во тек на најмалку 7 дена се додека не се префрли од единицата за интензивна негацо стационар. Кај пациентите кај кои расте CRP или се влошува клиничкиот статус, дозата на метилпреднизолон треба да се зголеми за 80mg на 12 часа (потоа на 125mg на 12 часа), а потоа се титрира надолу како што е соодветно [139-151]. Пулсна доза на метилпреднизолон од 250-500mg на ден може да биде потребна [149]. Како што е опишано во табела 1, метилпреднизолонот е кортикостероид од избор.
  2. Aскорбинска киселина (Витамин Ц): 3g интравенски на 6 часа во тек на најмалку 7 дена и/или се до префрлување на пациентот од интензивна нега во стационар [21,157-167]. Се напоменува потребата од мониторинг на гликемијата. Оралната апсорпција е огранична и е тешко да се достигнат адекватни нивоа преку per оs администрација на витамин Ц. Но, сепак доколку интравенозен витамин Ц не е достапен тогаш треба да се направат обиди со орална администрација на витамин Ц во доза од 1 грам на секои 4-6 часа.
  3. Целосна антикоагулација: Доколку не постојат контраиндикации се препорачува ЦЕЛОСНА антикоагулација(при прием во единица за интензивна нега) со enoxaparin, 1mg/kg субкутано на 12 часа (дозата да се приспособи според клиренсот на креатинин CrCl <30mls/min. Сега постојат силни докази дека високо интензивната антикоагулантна терапија го намалува морталитетот на хоспитализираните пациенти со COVID-19 [125,127,128,130-138,168]. Хепарин се препорачува доколку клиренсот на креатинин е под 15ml/min (CrCl <15ml/min). Поради зголемен ренален клиренс, пациентите може да имаат намалена анти Xa-активност и покрај стандардната доза на нискомолекуларниот хепарин [169]. Поради ова се препорачува мониторинг на анти-Xa- активност кај пациентите со недоволна или прекумерна телесна тежина, кај пациентите со хронична ренална инсуфициенција и кај оние со покачувачки вредности на D-dimer. Целната вредност на anti-Xa-активност е од 0,6-1,1 IU.ml.

Напомена: Опаѓањето на SaO2 и потребата од кислородна поддршка треба да биде тригер за почеток со антиинфламаторен третман (види Слика 2)

Напомена: Раниот прекин на аскорбинската киселина и кортикостероидите ќе довдеде од повратен ефект пратен со клиничко влошување( Слика 2)

Дополнителни компоненти на третманот

  1. Силно се препорачува: Ivermectin 150-200 ug/kg преку уста (која се повторува на вториот ден). Алернативна стратегија е доза од 12mg во првите 24 часа на почетокот на симптомите и потоа да се повтори по 24 часа[57-79] Види Табела 1 и Слика 5
  2. Melatonin 10mg навечер (оптималната доза е непозната)
  3. Витамин Д3: 20.000 IU во единечна орална доза. Потоа се продолжува со Д3 20.000 IU (или Калцифедоил 200 μg ) неделно се од испишување на пациентот од болница.
  4. Тиамин 200mg интравенозно на 12 часа [170-175]Тиаминот можно е да игра улога во пригушувањето на цитокинската бура [171].
  5. Витамини Б-комплекс.
  6. Mагнезиум: 2 грама одеднаш, а потоа да се оддржува нивото на Магнезиум помеѓу 2,0 и 2,4 mmol/L [47]. Превенција на хипомагнезинемија (која ја засилува цитокинската бура и го пролонгира Qtc) [176-178].
  7. Atrovastatin 80 mg на ден. Статините имаат плеотропно анти-инфламаторно, имуномодулаторно, антибактериско и антивурусно дејство. Дополнително, статините ја намалуваат експресијата на PAI-1. Simvastatin се покажа дека го намалува мораталитетот при хиперинфламаторниот ARDS-фенотип [179]. Првичните податоци укажуваат на веројатноста дека атровастатин може да го подобри исходот кај пациентите со COVID-19 [180-184]. Поради бројни интеракции со различни лекови, simvastatin не треба да се дава.
  8. Опционално: Doxycycline 100mg на ден во тек на 5 дена. Doxycyclin-от е антибиотик со широк спектар кој се покажува дека има синергистичко антивирусно и антиинфламаторно дејство кога е комбиниран со Ivermectin.
  9. Опционално: Famotidin 40mg двапати на ден(или 20-40mg на ден кај пациенти со ренално нарушување)[49-55].
  10. Опционално: Омега 3, 4 gr на ден (види погоре)
  11. НЕ СЕ ПРЕПОРАЧУВА: Улогата на Azithromycin во третманот на COVID-19 е контроверзна. Најдобрите податоци до сега укажуваат дека давањето на азитромицин има мал бенефит [185,186].
  12. НЕ СЕ ПРЕПОРАЧУВА: Remdesivir. Нема бенефит во оваа фаза од болеста
  13. НЕ СЕ ПРЕПОРАЧУВА: Ковалесцентна плазма [187] или моноклонални антитела( Eli Lilly неодамна објавија дека го прекинуваат нивниот ACTIV-33 клиничко истражување, бидејќи нивите моноклонални антитела не покажале клинички бенефит).
  14. НЕ СЕ ПРЕПОРАЧУВА: Tocilizumab. Четири рандомизирани клинички студии до сега не успеаа да покажаат клинички бенефит на тоцилизумабот.[188-191].
  15.  Антибиотици со широк спектар се даваат доколку постои сомнение за дополнителна суперинфекциска  бактериска пнеумонија, врз основа на нивото на прокалцитонин и микробиолошки наод од материјал земен од респираторните патишта (не земено преку бронхоскопија). Поради парадоксалната хиперинфламација и имуна супресија (особено огрономно намалување на HLA-DR на CD14 моноцитите и T-клеточна дисфунцкија), секундарната бактериска и габична инфекција не се невообичаени [192].
  16. Треба да се одржува ЕУВОЛЕМИЈА (Ова не е не-кардиоген пулмонален едем). Поради пролонгирана “симптоматска фаза“ со симптоми слични на грипот (6-8 дена) пациентите може да бидат волуменски исцрпени. Оправдана е претпазлива рехидратација со 500ml Лактатен Рингеров раствор во болус, идеално би било да биде водено преку неинвазивен хемодинамски мониторинг. Треба да се избегнува давање на диуретици, освен ако пациентот не покажува јасно интраваскуларно волуменско оптоварување. Избегнувај хиповолемија.
  17. Рано давање на нор-епинефрин за хипотензија. Сепак треба да се цени фактот дека и покрај цитокинската бура, вазодилататорниот шок е изразито невообичаен кај некомплицираните COVID-19 инфекции (доколку не се комплицирани со бактерсика сепса). Ова е поради фактот што TNF-α кој што е потребен за вазодилататорен шок е само минимално покачен.
  18. Ескалација на респираторната поддршка (чекори): ИЗБЕГНУВАЈ ИНТУБАЦИЈА ДОКОЛКУ Е МОЖНО (види Слика 7):
  • Дозволи “блага хипоксија“ ( одржувај SaO2 > 84%) , прати ги лактатите во венска крв и централна венозна кислородна сатурација (ScvO2) кај пациенти со ниска артериска O2 сатурација
  • Назална канула со проток од 1-6   L/min
  • Високо проточна назална канула (HFNC) до 60-80L/min
  • Обиди се да го превртиш пациентот на стомак со негова соработка)[193,194]
  • Интубација извршена од експерт пратена со брза секвенца, Целосна лична заштитна опрема. Интубирање поради итност или пад на сатурација треба да биде избегната
  • Волуменско заштитна вентилација; Најнизок водечки притисок со најниска PEEP колку што е можно. Одржувај го водечкиот притисок под 15cmH2O
  • Умерена седација за превенција на само-екстубирање
  • „Стомачна“ позиција на пациентот

Постои голема загриженост дека употребата на високо проточниот кислород преку назална канула го зголемува ризикот од вирусна трансмисија. Но сепак за ова не постојат докази кои би го поддржале ова сомнение. HFNC е подобра опција за пациентот и за здравствениот систем одколку интубација и механичка вентилација. CPAP/BiPAP може да бидат користени кај одредени пациенти, особено кај оние со егзацербација на ХОББ или срцева слабост.

 Одредена подгрупа на пациенти со COVID-19 влошува многу брзо поради што има потреба од интубација и механичка венталација кај овие пациенти.

Табела 2: Споредба на метилпреднисолон, дексаметазон и хидрокортисон

Публикувани рандомизирани клинички истражувања / кохортни студии за кортикостероидна терапија кај COVID-19Апсолутна разлика во стапката на морталитет Rx Група v.s Контролна група
Метилпреднизолон-хоспитализирани пациенти  (Edalatifard et. al, Iran)5,9% vs.  42,9%
Метилреднизолон-Хоспитализирани во интензивна нега (Salton et. Al, Italy)7,2% vs.  23,3%
Метилпреднизолон- хоспитализирани пациенти(Fadel et. al. USA)13,6% vs. 26,3%
Метилпреднизолон-АРДС пациенти (Wu  C et. al –Кина46,0% vs. 61,8%
Метилпреднизолон- Пациенти на кислород(Fernandez-Criz,-Шпанија)13,9% vs. 23,9%
CoDex-Дексаметазон-Механичка вентилација56,3% vs. 61,3%
    RECOVERY-TRIAL (Дексаметазон)    Пациенти на кислород  23,3% vs. 26,2%
Пациенти на Механичка вентилација29,3% vs. 41,4%
Хидрокортизон-CAPE-COVID Пациенти на единица за интензивна нега (Dequin et al Франција)14,7% vs. 27,4%
Хидрокортизон-REMAP-CAP- Пациенти на единица за интензивна нега28% vs. 33%

Слика 5. Мета-анализа со Ivermectin клинички студии

Спасувачки третман

  • Висока болусна доза на кортикостероиди; Метилпреднизолон во доза од 250-500 mg дневно [147,149]. Размена на свежо смрзната плазма [195-201]. Овој третман треба да биде земен во предвид кај пациенти со прогресивно нарушување на оксигенацијата и покрај кортикостероидната терапија, но исто така и кај пациенти со тежок МАS (Синдром на активација на макрофаги). Можно е пациентите да имаат потреба и до 5 пати разменување на плазма.  
  • Кај пациентите кај кои има вентилација со голем мртов простор т.е постои висок PaCO2 и покрај адекватната минутна вентилација, треба да биде земено во предвид пола доза на rTPA (recombinant tissue plasminogen activator). Најчест рекомбинантен ткивен активатор на плазминоген е Алтеплаза со цел да се подобри микроваскуларната белодробна циркулација; Алтеплаза (rTPA) 25mg, дадена за 2 часа, следена со 25mg tPA администрирани во тек на преостанатите 22 часа, (дозата не треба да преминува 0,9 mg/kg) пропратена со целосна антикоагулација [202,203].
  • ECMO [204,205]. За разлика од “типичниот ARDS“, пациентите со COVID-19 не прогредираат до резолутивна фаза туку тие може да прогредираат до тешка фибро-пролиферативна фаза и да станат зависни од механичка вентилација. ECMO кај овие пациенти би било многу малку од корист. Но сепак мора да се напомене дека оваа процедура може да го подобри преживувањето на пациентите со тешка инсуфициенција на еден орган (бели дробови) доколку биде направена во првите 7 дена од интубација [206].

Спасувачки третман со недокажан и/или без бенефит

  • Конвалесцентна плазма/моноклонални антитела: Улогата на timing-от (темпирање) при администрација на конвалесцентен серум и моноклонални антитела е несигурен [207-210]. Во голема рандомизирана клиничка студија не беше успеано да се докаже било каков клинички бенефит од терапија со конвалесцентен серум [187]. Дополнително, Eli Lilly неодамна објавија дека го повлекуваат нивното ACTIV-33 клиничко истражување бидејќи не успеа да демонстрира клинички бенефит од администрирање на моноклонални антитела. Вредно е да се напомене дека единственото рандомизирано клиничко истражување кое има демонстирано ефикасност од терапија со конвалецентна плаза при лекување на инфективно заболување било спроведено пред повеќе од 40 години, за третман на аргентинска хеморагична треска.[211]. Понатаму, давање на антитела насочени против SARS-CoV-2 е без поента, кога веќе вирусот е МРТОВ (во пулмонална фаза). Дополнително, IgG антителото е голем протеин, кој слабо пенетрира низ ткивата па со тоа неговата субмукозна концентрација би била премногу ниска за да создаде мукозен имунитет [211]. На крај, COVID-19 е белодробна болест која е имуно-посредувана, па според ова би било парадоксално да се засили одговорот на антитела преку администирање на конвалесцентен серум [212].
  • Кај пациентите со прогресивна фиброза комбинација од анти-фиброзна терапија и кортикостероидна терапија треба да бидат земени во предвид [216-219]. За разлика од лековите во MATH+ протколот, Pirfenidone и Nintedanib имаат комплексни несакани ефекти и интеракција со други лекови, па затоа треба да бидат препишани од пулмолог кој има искуство со овие лекови.
  • CVVH/D континуирана вено-венозна хемофилтрација/хемодијализа со апсорбирачки/ филтрирачки филтри за цитокини [220,221]. Овој стратегиски третман има многу ограничена улога.

Третман на макрофаго-активацискиот синдром (МАС)

  • Одредена подргупа на пациенти ќе развијат МАС, особено оние пациенти со тешка COVID-19 болест [222]. Иако патофизиологијата на МАС при COVID-19 инфекција е нејасна, се верува дека е предводена од SARS-CoV-2 индуцирана инфламазомска активација со зголемување на продукцијата на IL-18 како и зголемена продукција на GM-CSF и INFγ. [223-226]. Улогата на IL-1 и IL-6 во патогенезата на МАС е не јасна.
  • Покачено ниво на Феритин > 4.400 ng/ml се смета за дигностички маркер за МАС. Останати дијагностички особини се: зголемен AST/ALT и CRP и прогресивна мултиорганска дисфунција.[227].
  • “Висока доза на кортикостероиди“. Метилпреднизолон 120 mg на 6-8 часа во тек на најмалку 3 дена, потоа се намалува според нивото на Феритин, CRP и AST/ALT (Слика 8). Нивото на Феритин треба да се намали барем за 15% пред да бидат намалени кортикостероидите.
  • Размисли за размена на плазма

Следење (Мониторинг)

  • На прием: Прокалцитонин (PCT), CRP, BNP, Тропонини, Феритин, Неутрофилен/Лимфоцитен однос, D-dimer и Магнезиум. Вредностите на CRP и D-dimer се важни прогностички маркери, додека прокалцитонинот е важен за исклучување на коегзистирачка бактериска пневмонија.
  • Дневно: CRP, Феритин, D-Dimer и PCT. CRP и Феритин ја следат одблизу тежината на болеста (иако Феритинот обично заостанува зад CRP). Покачено ниво на CRP во рана фаза, е во добра корелација со степенот на белодробното зафаќање и скорот на компјутерската томографија на бели дробови [228].
  • Кај пациенти кои примаат интравенозно витамин Ц, мерењето на гликемијата преку „Accu-Check“ апарат за мерење гликемија, може да покаже лажно покачени вредности на гликемијата. Заради тоа се препорачува лабораториско одредување на гликемијата [220,230]
  • Не се препорачува рутинска компјутерска томографија на бели дробови. Пациентот да се следи преку РТГ на бели дробови или ултразвук на бели дробови.
  • Ехокардиографијата треба да се индицира кај одредена група пациенти кај којашто постои сомневање за развој на тешка „септична“ кардиомиопатија.

Следење во пост-интензивна нега

  1. Enoxaparin 40-60mg s.c. на ден
  2. Methylprednisolonе 40mg на ден, а потоа постепено намалување(следи CRP)
  3. Vitamin C 500mg два пати на ден per os
  4. Melatonin 3-6 mg навечер
  5. Омега 3 4g на ден (важни се за резолуција на инфламацијата)

Следење по испис од болница

  1. Пациентите имаат зголемен ризик за тромбоемболични компликации по испис од болница[231]. Продолжена тромопрофилакса со орални антикоагуланси Rivaroxaban 10mg треба да се земе во предвид кај пациенти со зголемен ризик. Ризик фактори се:[232]
  2. Покачени D-dimer (> 2 пати од горната граница на нормала)
  3. Покачено CRP(> 2 пати од горната граница на нормала)
  4. Возраст > 60 години
  5. Прологнирана имобилизација
  6. Пост-COVID-19 Синдром се карактеризира со пролонгирана малаксаност, главоболка, општа слабост, болка во зглобовите, диспнеа, градна болка и когнитивна дисфункција [234,236]. Скоро 50% од пациентите имаат пролонгирана болест после COVID-19. COVID-19 Синдромот може да биде присутен и до неколку месеци после акутната инфекција и скоро пола од пациентите пријавуваат намален квалитет на живот. Невролошките симптоми може да бидат поврзани со микро и/или макроваскуларна тромботична болест, која е честа кај тешкиот облик на COVID-19 [222]. Магнетна резонанца на мозокот 3 месеци по инфекцијата покажува микроструктурни промени дури кај 55% од пациентите [237]. Слично како и кај пациентите кои се опоравиле од септичен шок [238], присуството на прологнирано имунолошко нарушување со покачени про и анти-инфламаторни цитокини може да допринесува за пост-COVID-19 синдромот. Следствено, CRP треба да биде одредено пред испишување на пациентот од болница и краток курс на кортикостероиди може да биде препорачан особено кај оние пациенти со покачена вредност на CRP. Исто така , слично како Omega-3-масните киселини и кортикостероидите ја зголемуваат експресијата на про-резолутивните липиди како што Protectin D1 и Resolvin D4 [239]. Останата тераписка интервенција вклучува:
  7. Омега 3 4g на ден (важни се за резолуција на инфламацијата) [85,86]
  8. Atrovastatin 40mg дневно (ја зголемува синтезата на Resolvin) [240]
  9. Продолжи со Meлатонин поради неговото антиоксиданто дејство и за стабилизирање со дено-ноќниот ритам.
  10. Мултивитаминска терапија со адекватна доза на витамин D.
  11. Пост- COVID-19 белодробна фиброза. Одреден број на пациенти кои се опоравиле од COVID-19 организирачка пневмонија ќе рзвијат белодробна фиброза. Овие пациенти треба да бидат упатени на пулмолог со искуство во третманот на белодробна фиброза. Анти-фибротичната терапија може да има улога во третманот кај овие пациенти[216-219], сепак потребни се дополнителни податоци пред оваа терапија да биде општо препорачана.

Одржување на менталното здравје и избегнување на дезинформациите за пандемијата

  • Препознај ги нештата кои можеш да ги контролираш
  • НОСИ МАСКА кога си во контакт со останатите
  • Одржувај социјална дистанца. Стои или седи на околу 2 метри од другите
  • Ограничи го присуството на големи собири
  • Елиминирај физички контакт со оние кои што се болни
  • НЕ оди на работа или училиште доколку си болен
  • Практицирај само-грижа:
  • Добар сон , баласирана храна и лесни вежби
  • Самосвест/Медитација и релаксирачки активности

Слика 6. Преран прекин на кортикостероидите и интравенозен витамин Ц (по 4 дена) и ефектот на повторната инцијација на оваа комбинација гледано преку CRP профилот

Слика 7

Слика 8. SARS-CoV-2 предизвикан Синдром на макрофагна-активација (MAS) третиран со Витамин Ц 3g  на 6 часа и висока доза на метилпреднизолон (125mg на 8 часа)

Слика 9. Последица на избегнување на кортикостероиди. Компјутерска томографија на бели дробови на пациент којшто 23 дена бил на „супуративна нега„ демонстирира дозна фибро-пролиферативна (иреверзибилна) фаза на COVID-19 белодробна болест.

Научно образложение за MATH+ протоколот за третман ( белодробна фаза)

Три основни патолошки процеси водат до повеќе-органско оштетување и смрт кај пациентите со COVID-19:

  1. Хипер-инфламација (“Цитокинска бура“) – Нерегулиран имун систем чии клетки ги инфилтрираат и оштетуваат белите дробови, но и другите органи, вклучително и срцето и коскената срцевина. Општо прифатено е дека SARS-CoV-2 предизвикува аберантна T-лимфоцитна и макрофагна активација која што резултира со т.н “цитокинска бура“ [213;215;225;226;248;255;257;263]. Пост-мортем обдуциските наоди демонстрираат „ макрофаго-активациски синдром“ со присуство на хемофагоцитоза и хемофагоцитно-лимфохистоцитозно „like“ нарушување[222].
  2. Хипер-коагулабилност ( зголемено создавање на тромби)- Дисрегулираниот имун одговор го оштетува ендотелот и со тоа ја активира каскадата на згрутчување на крвта, при што настануваат микро и макрокрвни тромби. Активацијата на тромбоцитите може да настане директно преку зголемена експресија на фактор Xa, но и преку ендотелна повредна при што се ослободуваат големи количества на VonWilenbrand-овиот фактор. Создадените тромбоцитни чепови го нарушуваат протокот на крвта [127,128,130-138;266,267,307,308]. Тромотичната микроангиопатија е предоминантна во пулмоналната и церебралната циркулација.[222]
  3. Тежок степен на хипоксемија (намалено ниво на кислород во крвта)– Белодробната инфламација предизвикана од цитокинската бура, заедно со микротробозата во пулмоналната циркулација изразито ја нарушува дифузијата на кислородот и како резултат настапува инсуфициентна оксигенација.

Грешната препорака на СЗО за избегнување на кортикостероидите во третманот на COVID-19, резултираше со голем број на пациенти на коишто им откажаа повеќе органски системи. Тоа доведе до преоптоварување на здравствениот систем и единиците за интензивна нега во светски рамки, што беше причина за голем број смртни случаи.  Неодамна објавената RECOVERY-DEXAMETHASONE студија даде дефинитивни и недовосмислени докази за животоспасувачките бенефити на кортикостероидити и силна валидација на MATH+ протоколот. Треба да се оддаде признание дека кортикостероидите се еднствената терапија која е докажана дека го намалува морталитетот кај пациентите со COVID-19 [312]. Во RECOVERY-DEXAMETHASONE студијата беа рандомизирани 2.104 пациенти кои примале дексаметазон од 6mg (еквивалентно на 32mg Метилпреднизолон) еднаш на ден (или орално или интравенозно) во тек на 10 дена и резултатите биле споредени со 4.321 пациент кои примале стандардна терапија [118]. Дексаметазонот ги намали смртните случаи за 1/3 од пациентите кои биле поставени на механичка вентилација ( однос на ратата 0,65 [ 95% интервал на доверба 0,48 до 0,88]; p=0,0003) и за 1/5 кај пациентите на кислородна терапија (0,80[0,67 до 0,96]; p=0,0021). Помеѓу пациентите кои немаа потреба од респираторна поддршка не покажа бенефит употребата на кортикостероидите (1,22[0,86 до 1,75];p=0,14). Резултатите на оваа студија СИЛНО ја подджуваат препораките на EVMS/MATH+ протоколот кои што препорачува употреба на кортикостероиди за време на “белодробната фаза“ од COVID-19 болеста. Понатаму, како што е предходно напоменато би требало Метилпреднизолонот да биде кортикостероид од прв избор во третманот на COVID-19 белодробната болест. Бенефитот од користењето на метилпреднизолонот за подобрување на респираторната функција, намалување на вентилаторната зависност и намалување на морталитетот беа потврдени во бројни опсервациони студии [140,141,147,294,313-315] но и во рандомизирани контролирани студии [149]. Истотака треба да се напомене дека  бенефитот на метилпреднизолонот во однос на морталитетот не беше применета во неодамнешната раномизирана клиничка студија во Бразил [276]. Во оваа студија терапијата со метилпреднизолон беше започната многу доцна (на 13-тиот ден од почетокот на симптомите) и беше прекината прерано на 5-тиот ден. Оваа студија не успеа да го  потврди концептот за ран и продолжен третман со кортикостероидна терапија со метилпреднизолон титриран според клиничкиот одговор на пациентот

Овој протокол за третман на пациенти со COVID-19 ги таргетира клучните патолошки процеси и се покажа високо успешен доколку се започне во првите 6 часа од манифестацијата на COVID-19 предизвиканата диспнеа и/или артериска хипосатурација и побарувачка од суплементна кислородна терапија. При ваква рана имплементација на протоколот за третман на COVID-19, потребата од механичка вентилација и потребата од повеќе легла во одделите за интензивно лекување ќе се намали драматично.

Литература:

1. Maghbooli Z, Sahraian MA, Ebrahimi M, Pazoki M, Kafan S. Vitamin D sufficiency, a serum 25-hydroxyvitamin D at least 30 ng/ml reduced risk for adverse clinical outcomes in patients with COVID-19 infection. PloS ONE 2020; 15:e0239799.

2. Kaufman HW, Niles JK, Kroll MH, Bi C, Holick MF. SARS-CoV-2 positivity rates associated with circulating 25-hydroxyvitamin D level. PloS ONE 2020; 15:e0239252.

3. Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, Baggerly CA, French Cb, Aliaono JL. Evidence that Vitamin D supplementation could reduce risk of influenza and COVID-19 infections and deaths. Nutrients 2020; 12:988.

4. Lau FH, Majumder R, Torabi R, Saeg F, Hoffman R, Cirillo JD. Vitamin D insufficiency is prevalent in severe COVID-19. medRxiv 2020.

5. Marik PE, Kory P, Varon J. Does vitamin D status impact mortlality from SARS-CoV-2 infection? Medicine in Drug Discovery 2020.

6. Rhodes JM, Subramanian S, Laird E, Kenny RA. Editorial: Low population mortality from COVID-19 in countries south of 35 degrees North – supports vitamin D as a factor determining severity. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2020; (in press).

7. Dancer RC, Parekh D, Lax S et al. Vitamin D deficiency contributes directly to the acute respiratory distress syndrome (ARDS). Thorax 2015; 70:617-24.

8. LLie PC, Stefanescu S, Smith L. The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality. Aging Clin Exp Res 2020.

9. Daneshkhah A, Eshein A, Subramanian H. The role of vitamin D in suppressing cytokine storm of COVID-19 patients and associated mortality. medRxiv 2020.

10. Bergman P, Lindh AU, Bjorkhem-Bergman L, Lindhagen L. Vitamin D and respiartory tract infections: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PloS ONE 2013; 8:e65835.

11. Carpagnano GE, Lecce V, Quaranta VN, Zito A, Buonamico E. Vitamin D deficiency as a predictor of poor prognosis in patients with acute respiratory fialure due to COVID-19. J Endocrinol Invest 2020.

12. Israel A, Cicurel A, Feldhamer I et al. The link between vitamin D deficiency and Covid-19 in a large population. medRxiv 2020.

13. Radujkovic A, Hippchen T, Tiwari-Heckler S, Dreher S, Merle U. Vitamin D deficiency and outcome of COVID-19 patients. Nutrients 2020; 12:2757.

14. Rizzoli R. Vitamin D supplementation: upper limit for safety revisited. Aging Clin Exp Res 2020.

15. Annweiler C, Hanotte B, de L’Eprevier CG, Sabatier JM, Lafaie L. Vitamin D and survival in COVID-19 patients: A quasi-experimental study. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 2020.

16. Moozhipurath RK, Kraft L, Skiera B. Evidence of protective role of Ultraviolet-B (UVB) radiation in reducing COVID-19 deaths. Nature Research 2020; 10:17705.

17. Maggini S, Beveridge S, suter M. A combination of high-dose vitamin C plus zinc for the common cold. Journal of International Medical Research 2012; 40:28-42.

18. Colunga Biancatelli RM, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Quercetin and Vitamin C: experimental therapy for the prevention and treatment of SARS-CoV-2 via synergistic action. Front Immunol 2020.

19. Kyung Kim T, Lim HR, Byun JS. Vitamin C supplementaion reduces the odds of developing a common cold in Republic of Korea Army recruits: a randomised controlled trial. BMJ Mil Health 2020.

20. Colunga Biancatelli RM, Berrill M, Marik PE. The antiviral properties of vitamin C. Expert Rev Anti Infect Ther 2020; 18:99-101.

21. Hiedra R, Lo KB, Elbashabsheh M, Gul F, Wright RM. The use of IV vitamin C for patients with COVID-19: a case series. Exp Rev Anti Infect Ther 2020.

22. Khaerunnisa S. Potential inhibitor of COVID-19 main protease (Mpro) from several medicinal plant compuns by molecular docking study. medRxiv 2020.

23. Chen L, Li J, Luo C, Liu H, Xu W, Chen G. Binding interaction of quercetin-3-B-galactoside and its synthetic derivatives with SARS-CoV 3CL: structure-activity relationship reveal salient pharmacophore features. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006; 14:8295-306.

24. Nain Z, Rana HK, Lio P, Islam SM, Summers MA, Moni MA. Pathogenic profiling of COVID-19 and SARS-like viruses. Briefings in Bioinformatics 2020.

25. Yi L, Li Z, Yuan K et al. Small molecules blocking the entry of severe respiratory syndrome coronavirus into host cells. J Virol 2020; 78:11334-9.

26. Shakoor H, Feehan J, Dhaheri AS, Ali HI, Platat C, Ismail LC. Immune-boosting role of vitamins D,C,E, zinc, selenium and omega-3 fatty acids: could they help against COVID-19. Maturitas 2020.

27. Calder PC. Nutrition, immunity and COVID-19. BMJ Nutrition, Prevenion & Health 2020; 3.

28. Abian O, Ortega-Alarcon D, Jimenez-Alesanco A, Ceballos-Laita L, Vega S. Structural stability of SARS-CoV-2 3CLpro and identification of quercetin as an inhibitor by experimental screening. International Journal of Biological Macromolecules 2020; 164:1693-703.

29. Pistollato F, Masias M, Agudo P, Giampieri F. Effects of phytochemicals on thyroid function and their possible role in thyroid disease. Ann N Y Acad Sci 2019; 1433:3-9.

30. Tonstad S, Jaceldo-Siegl K, Messina M, Haddad E. The association between soya consumption and serum thyroid-stimulating hormone in the Adventist Health Study-2. Public Health Nutr 2016; 19:1464-70.

31. Colunga Biancatelli RM, Berrill M, Mohammed YH, Marik PE. Melatonin for the treatment of sepsis: the scientific rationale. J Thorac Dis 2020; 12 (Suppl 1):S54-S65.

32. Reiter RJ, Abreu-Gonzalez P, Marik PE, Dominguez-Rodriguez A. Therapeutic algorithm for use of melatonin in patients with COVID-19. Front Med 2020; 7:226.

33. Reiter RJ, Sharma R, Ma Q, Dominquez-Rodriguez A, Marik PE, Abreu-Gonzalez P. Melatonin inhibits COVID-19-induced cytokine storm by reversing aerobic glycolysis in immune cells: A mechanistic analysis. Medicine in Drug Discovery 2020; 6:100044.

34. Zhang R, Wang X, Ni L, Di X, Ma B. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sci 2020; 250:117583.

35. Jehi L, Ji X, Milinovich A, erzurum S, Rubin B, Gordon S. Individualizing risk prediction for positive COVID-19 testing. Results from 11,672 patients. Chest 2020.

36. Kleszczynski K, Slominski AT, Steinbrink K, Reiter RJ. Clinical trials for use of melatonin to fight COVID-19 are urgently needed. Nutrients 2020; 12.

37. Coto-Montes A, Boga JA. ER stress and autophagy induced by SARS-CoV-2: The targer for melatonin treatment. Melatonin Res 2020; 3:346-61.

38. Gandolfi JV, Di Bernardo AP, Chanes DA et al. The effects of melatonin supplementation on sleep quality and assessment of the serum melatonin in ICU patients: A randomized controlled trial. Crit Care Med 2020.

39. te Velthuis AJ, van den Worm SH, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ. Zn2+ inhibits Coronavirus and Arterivirus RNA polymerase activity In Vitro and Zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLos Pathog 2010; 6:e1001176.

40. Gammoh NZ, Rink L. Zinc in Infection and Inflammation. Nutrients 2017; 9.

41. Hemila H. Zinc lozenges and the common cold: a meta-analysis comparing zinc acetate and zinc gluconate, and the role of zinc dosage. J Royal Soc Med Open 2017; 8:1-7.

42. Singh M, Das RR. Zinc for the common cold. Cochrane Database of Syst Rev 2013; 6:CD001364.

43. Hoeger J, Simon TP, Beeker T, Marx G, Haase H. Persistent low serum zinc is associated with recurrent sepsis in critically ill patients – A pilot study. PloS ONE 2017; 12:e0176069.

44. Shakoor H, Freehan J, Mikkelsen K, Al Dhaheri AS, Ali HI. Be well: A potential role for vitamin B in COVID-19. Maturitas 2020.

45. dos Santos LM. Can vitamin B12 be an adjuvant to COVID-19 treatment? GSC Biological and Pharmaceutical Sciences 2020; 11.

46. Kandeel M, Al-Nazawi M. Virtual screening and repurposing of FDA approved drugs against COVID-19 main protease. Life Sci 2020; 251:117627.

47. Tan CW, Ho LP, Kalimuddin S, Cherng BP, Teh YE. Cohort study to evaluate effect of vitamin D, magnesium, and vitamin b12 in combination on severe outcome progression in older patients with coronavirus (COVID-19). Nutrition 2020; 80:111017.

48. Zhang P, Tsuchiya K, Kinoshita T, Kushiyama H, Suidasari S, Hatakeyama M. Vitamin B6 prevents IL-1B protein production by inhibiting NLRP3 inflammasome activation. J Biol Chem 2020; 291:24517-27.

49. Freedberg DE, Conigliaro J, Sobieszczyk ME, Markowitz DD. Famotidine use is associated with impoved clinical outcomes in hospitalized COVID-19 patients: A propensity score matched retrospective cohort study. medRxiv 2020.

50. Janowitz T, Baglenz E, Pattinson D, Wang TC, Conigliaro J. Famotidine use and quantitative symptom tracking for COVID-19 in non-hospitalized patients: a case series. Gut 2020; 69:1592-7.

51. Mather JF, Seip RL, McKay RG. Impact of famotidine use on clinical outcomes of hospitalized COVID-19 patients. Am J Gastroenterol 2020.

 52. Malone RW, Tisdall P, Fremont-Smith P, Liu Y, Huang XP, White KM. COVID-19: Famotidine, Histamine, Mast Cells, and mechanisms. Research Square 2020.

53. Sethia R, Prasad M, Mahapatra SJ, Nischal N, Soneja M. Efficacy of famotidine for COVID-19: A systematic review and meta-analysis. medRxiv 2020.

54. Shoaibi A, Fortin S, Weinstein R, Berlin JA. Comparative effectiveness of famotidine in hospitalized COVID-19 patients. medRxiv 2020.

55. Yeramaneni S, Doshi P, Sands K, Cooper M, Kurbegov D, Fromell G. Famotidine use is not associated with 30-day mortality: A coarsened exact match study in 7158 hospitalized COVID-19 patients from a large healthcare system. medRxiv 2020.

56. Almario CV, Chey WD, Spiegel BM. Increased risk of COVID-19 among users of proton pump inhibitors. Am J Gastroenterol 2020.

57. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res 2020.

58. Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectin docks to the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain attached to ACE2. In Vivo 2020; 34:3023-6.

59. Maurya DK. A combination of Ivermectin and Doxycycline possibly blocks the viral entry and modulate the innate immune response in COVID-19 patients. ChemRxiv 2020.

60. Yang SN, Atkinson SC, Wang C, Lee A. The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin alpha/beta1 heterodimer. Antiviral Res 2020; 177:104760.

61. Dayer MR. Coronavirus (2019-nCoV) deactivation via spike glycoprotein shielding by old drugs, bioinformatic study. Preprints 2020.

62. Swargiary A. Ivermectin as a promising RNA-dependent RNA polymerase inhibitor and a therapeutic drug against SARS-CoV2: Evidence from silico studies. Research Square 2020.

63. Zhang X, Song Y, Ci X, An N, Ju Y. Ivermectin inhibits LPS-induced production of inflammatory cytokines and improves LPS-induced survival in mice. Inflamm Res 2008; 57:524-9.

64. Ci X, Li H, Yu Q et al. Avermectin exerts anti-inflammatory effect by downregulating the nuclear transcription factor kappa-B and mitogen activated protein kinase pathway. Fundamental & Clinical Pharmacology 2009; 23:449-55.

65. Rajter JC, Sherman MS, Fatteh N, Vogel F, Sacks J, Rajter JJ. ICON (Ivermectin in COvid Ninteen) study: Use of ivermectin is associated with lower mortality in hospitalized patients with COVID-19. Chest 2020.

66. Gorial FI, Mashhadani S, Sayaly HM, Dakhil BD, AlMashhadani MM. Effectiveness of Ivermectin as add-on therapy in COVID-19 management (Pilot Trial). medRxiv 2020.

67. Khan MS, Khan MS, Debnath Cr, Nath PN, Mahtab MA. Ivermectin treatment may improve the prognosis of patients with COVID-19. Archivos de Bronconeumologia 2020.

68. Hashim HA, Maulood MF, rasheed AM, Fatak DF, Kabah KK. Controlled randomized clinical triaal on using Ivermectin with Doxycycline for treating COVID-19 patients in Bagdad, Iraq. medRxiv 2020.

69. Murshed MR, Bhiuyan E, Saber S, Alam RF, Robin RF. A case series of 100 COVID-19 positive patients treated with combination of Ivermectin and Doxycycline. Bangladesh Coll Phys Surg 2020; 38:10-5.

70. Chamie J. Real-World evidence: The case of Peru, casuality between Ivermectin and COVID-19 infection fatality rate. ResearchGate 2020.

71. Patel AN, Desai SS, Grainger DW, Mehra MR. Usefulness of ivermectin in COVID-19 illness. medRxiv 2020.

72. Jans DA, Wagstaff KM. Ivermectin as a broad-spectrum host directed anti-viral: The real deal. Cells 2020; 9:2100.

73. DiNicolantonio JJ, Barroso-Arranda J, McCarty M. Ivermectin may be a clinically useful anti-inflammatory agent for late-stage COVID-19. Open Heart 2020; 7:e001350.

74. Sharun K, Dhama K, Patel SK, Pathak M, Tiwari R. Ivermectin, a new candidate therapeutic against SARS-CoV-2/COVID-19. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2020; 19:23.

75. Peralta EG, Fimia-Duarte R, Cardenas JW, Dominguez DV, Segura RB. Ivermectin, a drug to be considered for the prevention and treatment of SARS-CoV-2. Brief literature review. EC Veterinary Science 2020; 5:25-9.

76. Al-Jassim KB, Jawad AA, Al-Masoudi EA, Majeed SK. Histopathological and biochemical effects of ivermectin on kidney functions, lung and the ameliorative effects of vitamin C in rabbits. Bas J Vet Res 2016; 14:110-24.

77. Mudatsir M, Yufika A, Nainu F, Frediansyah A, Megawati D. Antiviral activity of ivermectin against SARS-CoV-2: an old-fashioned dog with a new trick- Literature review. Sci Pharm 2020; 88:36.

78. Carvallo H, Hirsch R, Farinella ME. Safety and efficacy of the combined use of Ivermectin, dexamethasone, enoxaparin and aspirin against COVID-19. medRxiv 2020.

79. Kircik LH, Del Rosso JQ, Layton AM, schauber J. Over 25 years of clinical experience with Ivermectin: An overview of safety for an increasing number of indications. J Drugs Dermatol 2016; 15:325-32.

80. Bianconi V, Violi F, Fallarino F, Pignatelli P, Sahebkar A, Pirro M. Is acetylsalicylic acid a safe and potentially useful choice for adult patients with COVID-19? Drugs 2020.

81. Muller C, Karl N, Ziebuhr J, Pleschka S. D,L-lysine acetylsalicylate + glycine impairs coronavirus replication. J Antivir Antiretovir 2020.

82. Varatharajah N. COVID-19 CLOT: What is it? Why in the lungs? Extracellular histone, “auto-activation” of prothrombin, emperipolesis, megakaryocytes, “self-association” of Von Willebrand factor and beyond. Preprints 2020.

83. Hammock BD, Wang W, Gilligan MM, Panigrahy D. Eicosanoids. The overlooked storm in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)? Am J Pathol 2020.

84. Das UN. Can bioactive lipids inactivate coronavirus (COVID-19)? Arch Med Res 2020; 51:282-6.

85. Lee CR, Zeldin DC. Resolvin infectious inflammation by targeting the host response. N Engl J Med 2015; 373:2183-5.

86. Serhan CN. Novel pro-resolving lipid mediators in inflammation are leads for resolution physiology. Nature 2014; 510:92-101.

87. Idelsis Esquivel-Moynelo I, Perez-Escribano J, Duncan-Roberts Y, Dania Vazquez-Blonquist D. Effect of combination of interferon alpha-2b and interferon-gamma or interferon alpha 2b alone for elimination of SARS-CoV-2 viral RNA. Preliminary results of a randomized controlled clinical trial. medRxiv 2020.

88. Davoudi-Monfarad E, Rahmani H, Khalili H, Hajiabdolbaghi M, Salehi M. Efficacy and safety of interferon B-1a in treatment of severe COVID-19: A randomized clinical trial. medRxiv 2020.

89. Wang N, Zhan Y, Zhu L, Hou Z, Liu F, Song P. Retrospective multicenter cohort study shows early interferon therapy is associated with favorable clinical responses in COVID-19 patients. Cell Host & Microbe 2020;ePub.

90. Meng Z, Wang T, Chen L, Chen X, Li L. An experimental trial of recombinant human interferon alpha nasal drops to prevent COVID-19 in medical staff in an epidemic area. medRxiv 2020.

91. Berg K, Bolt G, Andersen H, Owen TC. Zinc potentiates the antiviral action of human IFN-alpha tenfold. J Interferon Cytokine Res 2001; 21:471-4.

92. Cakman I, Kirchner H, Rink L. Zinc supplementation reconstitutes the production of interferon-alpha by leukocytes from elderly persons. J Interferon Cytokine Res 1997; 17:469-72.

93. Luks AM, Swenson ER. Pulse oximetry for monitoring patients with COVID-19 at home: Potential pitfalls and practical guidance. Ann Thorac Med 2020.

94. Jouffroy R, Jost D, Prunet B. Prehospital pulse oximetry: a red flag for early detection of silent hypoxemia in COVID-19 patients. Crit Care 2020; 24:313.

95. Risch HA. Early outpatient treatment of symptomatic, High-Risk Covid-19 patients that should be ramped-up immediately as key to the pandemic crisis. Am J Epidemiol 2020.

96. Borba MG, Val FF, Sampaio S. Effect of High vs Low Doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patietns hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection. A randomized clinical trial. JAMA Network Open 2020.

97. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA. A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med 2020.

98. Mitja O, Corbacho-Monne M, Ubals M, Tebe C, Penafiel J. Hydroxychloroquine for early treatment of adults with mild Covid-19: A randomized-controlled trial. Clin Infect Dis 2020.

99. Mitja O, Ubals M, Corbach-Monne M, Alemany A, Suner C. A cluster-randomized trial of hydroxychloroquine as prevention of Covid-19 transmission and disease. medRxiv 2020.

100. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LC, Veiga VC, Avezum A. Hydroxychloroquine with or without azithromycin in mild-to-moderate Covid-19. N Engl J Med 2020.

101. Skipper CP, Pastick KA, Engen NW. Hydroxychlooquine in nonhospitalized adults with early COVID-19. Ann Intern Med 2020.

102. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, Wilberschied LA. Association of treatment with hydroxychloroquine or azithromycin with in-hospital mortality in patients with COVID-19 in New York State. JAMA 2020; 323:2493-502.

103. Geleris J, Sun Y, Platt J, Zucker J. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med 2020.

104. Magagnoli J, Narendran S, Pereira F. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United states veterans hospitalized with COVID-19. medRxiv 2020.

105. Lopez A, Duclos G, Pastene B, Bezulier K, Guihaumou R, Solas C. Effects of hydroxychloroquine on Covid-19 in Intensive Care Unit Patients: Preliminary Results. Int J Antimicrob Agents 2020.

106. Mahevas M, Tran VT, Roumier M, Chabrol A, Paule R. No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalized for COVID-19 infection and requiring oxygen: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. medRxiv 2020.

107. Elsawah HK, Elsokary MA, Elrazzaz MG, ElShafey MG. Hydroxychloroquine for treatment of non-severe COVID-19 patients: systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. medRxiv 2020.

108. Axfors C, Schmitt AM, Janiaud P, van ‘t Hooft J, Abd_elsalam S, Abdo EF. Mortality outcomes with hydroxychloroquine and chloroquine in COVID-19: an international collaborative meta-analysis of randomized trials. medRxiv 2020.

109. Sbidian E, Josse J, Lemaitre G et al. Hydroxychloroquine with or without azithromycin and in-hospital mortality or discharge in patients hospitalized for COVID-19 infection: a cohort study of 4,642 in-patients in France. medrx 2020.

110. Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients with COVID-19. N Engl J Med 2020.

111. Tett SE, Cutler DJ, Day RO, Brown KF. Bioavailability of hydroxychloroquine tablets in healthy volunteers. Br J Clin Pharmac 1989; 27:771-9.

112. MacGowan A, Hamilton F, Bayliss M, Read L, Attwood M. Hydroxychloroquine serum concentrations in non-critical care patients infected with SARS-CoV-2. medRxiv 2020.

113. Nicol MR, Joshi A, Rizk ML, Sabato PE, Savic RM. Pharmacokinetic and pharmacological properties of chloroquine and hydroxychloroquine in the context of COVID-19 infection. medRxiv 2020.

114. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020.

115. Lagier JC, Million M, Gautret P, Colson P, Cortaredona S, Raoult D. Outcomes of 3,737 COVID-19 patients treated with hydroxychloroquine/azithromycin and other regimens in Marseille, France: a retrospective analysis. Travel Medicine and Infectious Disease 2020.

116. Million M, Gautret P, Colson P, Roussel Y, Dubourg G, Raoult D. Clinical efficacy of chloroquine derivatives in COVID-19 infection: Comparative meta-analysis between big data and the real world. New Microbes and New Infections 2020.

117. Morgan A, Stevens J. Does Bacopa monnieri improve memoy performance in older persons? Results of a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. J Altern Complement Med 2010; 16:753-9.

118. Effect of Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19-Preliminary report. N Engl J Med 2020.

119. Schultze A, Walker AJ, MacKenna B, Morten CE, Bhaskaran K, Brown JP. Inhaled corticosteroids use and the risk of COVID-19 related death among 966,461 patients with COPD or asthma: An OpenSAFELY analysis. medRxiv 2020.

120. Castillo ME, Costa LM, Barrios JM et al. Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: a pilot randomized clinical study. J Steroid Biochem Mol Biol 2020.

121. Quesada-Gomez JJ, Bouillon R. Is calcifediol better than cholecalciferol for vitamin D supplementation? Osteoporosis International 2018; 29:1697-711.

122. Cesareo R, Falchetti A, Attanasio R, Tabacco G, Naciu AM. Hypovitaminosis D: Is it time to consider the use of calcifediol? Nutrients 2019; 11:1016.

123. Early high-dose vitamin D3 for critically ill, vitamin D-deficient patients. N Engl J Med 2019; 381:2529-40.

124. Amrein K, Martucci G, McNAlly JD. When not to use meta-analysis: Analysing the meta-analysis on vitamin D in critical care. Clin Nutr 2017; 36:1729-30.

125. Hsu A, Liu Y, Zayac AS, Olszewski AJ, Reagan JL. Intensity of anticoagulation and survival in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia. Thrombosis Research 2020.

126. Kwon PS, Oh H, Kwon SJ et al. Sulphated polysaccharides effectively inhibit SARS-CoV-2 in vitro. Cell Discovery 2020; 6:50.

127. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez, Chuich T, Dreyfus I. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: Implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up. J Am Coll Cardiol 2020.

128. Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood 2020

129. Nadkarni GN, Lala A, Bagiella E, Chang HL, Moreno P. Anticoagulation, mortality, bleeding and pathology among patients hospitalized with COVID-19: A single Health System Study. J Am Coll Cardiol 2020.

130. Klok FA, Kruip MJ, van der Meer NJ, Arbous MS. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thrombosis Research 2020.

131. Zhai Z, Li C, Chen Y, Gerotziafas G, Zhang Z. Prevention and treatment of venous thromboembolism assocaited with Coronavirus Disease 2019 Infection: A consensus statement before guidelines. Thromb Haemost 2020.

132. Paranjpe I, Fuster V, Lala A, Russak A, Glicksberg BS. Association of treatment dose anticoagulation with in-hospital survival among hospitalized patietns with COVID-19. J Am Coll Cardiol 2020.

133. Iba T, Levy JH, Levi M, Connors JM. Coagulopathy of coronavirus disease 2019. Crit Care Med 2020.

134. Joly BS, Siguret V, Veyradier A. Understanding pathophysiology of hemostasis disorders in critically ill patients with COVID-19. Intensive Care Med 2020; 46:1603-6.

135. Helms J, Tacquard C, Severac F, Leonard-Lorant I, Ohana M. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med 2020; 46:1089-98.

136. Varatharajah N, Rajah S. Microthrombotic complications of COVID-19 are likely due to embolism of circulating endothelial derived ultralarge Von Willebrand Factor (eULVWF) decorated-platelet strings. Federal Practitioner 2020.

137. Du L, Kao RY, Zhou Y, He Y. Cleavage of spike protein of SARS coronavirus by protease factor Xa is associated with viral infectivity. Biochemical & Biophysical Research Communications 2007; 359:174-9.

138. Taccone FS, Gevenois PA, Peluso L, Pletchette Z, Lheureux O. Higher intensity thromboprophylaxis regimens and pulmonary embolism in critically ill coronavirus disease 2019 patients. Crit Care Med 2020.

139. Villar J, Confalonieri M, Pastores SM, Meduri GU. Rationale for prolonged corticosteroid tratment in the acute respiratory distress syndrome (ARDS) caused by COVID-19. Crit Care Expl 2020; 2:e0111.

140. Fadel R, Morrison AR, Vahia A et al. Early course corticosteroids in hospitalized patients with COVID-19. medRxiv 2020.

141. Chroboczek T, Lacoste M, Wackenheim C, Challan-Belval T, Amar B, Boisson T. Beneficial effect of corticosteroids in severe COVID-19 pneumonia: a propensity score matching analysis. medRxiv 2020.

142. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with Coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan,China. JAMA Intern Med 2020.

143. Cruz AF, Ruiz-Antoran B, Gomez AM, Lopez AS. Impact of glucocorticoid treatment in SARS-CoV-2 infection mortality: A retrospective controlled cohort study. medRxiv 2020.

144. Liu J, Zheng X, Huang Y, Shan H, Huang J. Successful use of methylprednisolone for treating severe COVID-19. J Allergy Clin Immunol 2020.

145. Meduri GU, Bridges L, Shih MC, Marik PE, Siemienluk RA, Kocak M. Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outomces: analysis of individual patients’ data from four randomized trials and trial-level meta-analysis of the updated literature. Intensive Care Med 2016; 42:829-40.

146. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19. A meta-analysis. JAMA 2020.

147. Ruiz-Irastorza G, Pijoan JI, Bereciatua E, Dunder S, Dominguez J, Garcia-Escudero P. Second week methyl-prednisolone pulses improve prognosis in patients with severe coronavirus disease 2019 pneumonia: An observational comparative study using routine care data. medRxiv 2020.

148. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC. Effect of dexamethasone on days alive and ventilaor-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19. The CoDEX randomized clinical trial. JAMA 2020.

149. Edalatifard M, Akhtari M, Salehi M, Naderi Z, Jamshidi A, Mostafaei S. Intravenous methylprednisolone pulse as a treatment for hospitalized severe COVID-19 patients: results from a randomised controlled clinical trial. Eur Respir J 2020.

150. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19. The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA 2020.

151. Dequin PF, Heming N, Meziani F, Plantefeve G, Voiriot G. Effect of hydrocortisone on 21-day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19. A randomized Clinical trial. JAMA 2020.

152. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Lancet 2020; 395:1569-78.

153. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19-Preliminary report. N Engl J Med 2020;ePub.

154. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Lopez JR, Cattelan AM. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19. A randomized clinical trial. JAMA 2020.

155. Pan H, Peto R, Karim QA, Alejandria M, Henao-Restrepo AM. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO SOLIDARITY trial. medrx 2020.

156. Marik PE, Kory P, Varon J, Iglesias J, Meduri GU. MATH+ protocol for the treatment of SARS-CoV-2 infection: the scientific rationale. Exp Rev Anti Infect Ther 2020.

157. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hydrocortisone, Vitamin C and Thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: A retrospective before-after study. Chest 2017; 151:1229-38.

158. Barabutis N, Khangoora V, Marik PE, Catravas JD. Hydrocortisone and Ascorbic Acid synergistically protect and repair lipopolysaccharide-induced pulmonary endothelial barrier dysfunction. Chest 2017; 152:954-62.

159. Marik PE. Hydrocortisone, Ascorbic Acid and Thiamine (HAT therapy) for the treatment of sepsis. Focus on ascorbic acid. Nutrients 2018; 10:1762.

160. Marik PE. Vitamin C for the treatment of sepsis: The scientific rationale. Pharmacol Therapeut 2018; 189:63-70.

161. Cheng RZ. Can early and high-dose vitamin C prevent and treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Medicine in Drug Discovery 2020.

162. Wang Y, Lin H, Lin BW, Lin JD. Effects of different ascorbic acid doses on the mortality of critically ill patients: a meta-analysis. Ann Intensive Care 2019; 9:58.

163. Fowler AA, Truwit JD, Hite D et al. Vitamin C Infusion for TReatment In Sepsis-Induced Acute Lung Injury- CITRIS-ALI: A Randomized, Placebo Controlled Clinical Trial. JAMA 2018; 322:1261-70.

164. Boretti A, Banik BK. Intravenous vitamin C for reduction of cytokines storm in acute respiratory distress syndrome. PharmaNutrition 2020; 12:100190.

165. Iglesias J, Vassallo AV, Patel V, Sullivan JB, Cavanaugh J, Elbaga Y. Outcomes of metabolic resuscitation using ascorbic acid, thiamine, and glucocorticoids in the early treatment of sepsis. Chest 2020; 158:164-73.

166. de Melo AF, Homem-de-Mello M. High-dose intravenous vitamin C may help in cytokine storm in severe SARS-CoV-2 infection. Crit Care 2020; 24:500.

167. Zhang J, Rao X, Li Y et al. High-dose vitamin C infusion for the treatment of critically ill COVID-19. Research Square 2020.

168. Jonmarker S, Hollenberg J, Dahlberg M, Stackelberg O. Dosing of thromboprophylaxis and mortality in critically ill COVID-19 patients. medRxiv 2020.

169. Tomasa-Irriguible TM, Martinez-Vega S, Mor-Marco E, Herraiz-Ruiz A, Raguer-Pardo L. Low molecular weight heparins in COVID-19 patients: beware of augmented renal clearance! Crit Care 2020; 24:325.

170. Menezes RR, Godin AM, Rodrigues FF, Coura GM, Melo IS, Brito AM. Thiamine and riboflavin inhibit production of cytokines and increase the anti-inflammatory activity of a corticosteroid in a chronic model of inflammation induced by complete Freund’s adjuvant. Pharmacological Reports 2020; 69:1036-43.

171. Vatsalya V, Li F, Frimodig J, Gala KS, Srivastava S, Kong M. Therapeutic prospects for Th-17 cell immune storm syndrome and neurological symptoms in COVID-19: Thiamine efficacy and safety, In-vitro evidence and pharmacokinetic profile. medRxiv 2020.

172. Mallat J, Lemyze M, Thevenin D. Do not forget to give thiamine to your septic shock patient! J Thorac Dis 2016; 8:1062-6.

173. Moskowitz A, Donnino MW. Thiamine (vitamin B1) in septic shock: a targeted therapy. J Thorac Dis 2020; 12 (suppl 1):S78-S83.

174. Woolum JA, Abner EL, Kelly A, Thompson Bastin ML, Morris PE, Flannery AH. Effect of thiamine administration on lactate clearance and mortality in patients with septic shock. Crit Care Med 2018; 46:1747-52.

175. Marik PE. Thiamine: An essential component of the metabolic resuscitation protocol. Crit Care Med 2018; 46:1869-70.

176. Lee CY, Jan WC, Tsai PS, Huang CJ. Magnesium sulfate mitigates acute lung injury in endotoxemia rats. J Trauma 2011; 70:1177-85.

177. Salem M, Kasinski N, Munoz R, Chernow B. Progressive magnesium deficiency inceases mortality from endotoxin challenge:Protective effects of acute magnesium replacement therapy [abstract]. Crit Care Med 1995;A260.

178. Jiang P. Does hypomagnesemia impact on the outcome of patients admitted to the intensive care unit? A systematic review and meta-analysis. Shock 2019; 47:288-95.

179. Calfee CS, Delucchi KL, Sinha P, Matthay MA, Hackett J, Shankar-Hari M. Acute respiratory distress syndrome subphenotypes and differential response to simvastatin: secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet Resp Med 2018; 6:691-8.

180. Zhang XJ, Qin JJ, Cheng X et al. In-hospital use of statins is associated with a reduced risk of mortality among individuals with COVID-19. Cell Metabolism 2020.

181. Rodriguez-Nava G, Trelles-Garcia DP, Yanez-Bello MA, Chung CW. Atorvastatin associated with decreased hazard for death in COVID-19 patients admitted to an ICU: a retrospective cohort study. Crit Care 2020; 24:429.

182. Gupta A, Madhavan MV, Poterucha TJ, DeFilippis EM, Hennessey JA. Association between antecedent statin use and decreased mortality in hospitalized patients with COVID-19. Research Square 2020.

183. Kow CS, Hasan SS. Meta-analysis of effectiveness of statins in patients with severe COVID-19. Am J Cardiol 2020.

184. Tan WY, Young BE, Lye DC, Chew DE, Dalan r. Statin use is assocaited with lower disease severity in COVID-19 infection. Nature Research 2020.

185. Oldenburg CE, Doan T. Azithromycin for severe COVID-19. Lancet 2020.

186. Futado RH, Berwanger O, Fonseca HA, Correa TD, Ferraz LR, Lapa MG. Azithromycin in addition to standard of care versus standard of care alone in the treatment of patients admitted to the hospital with severe COVID-19 in Brazil (COALITION II): a randomised trial. Lancet 2020.

187. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, Chatterjee P, Bhatnager T. Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial). BMJ 2020; 371:m3939.

188. Rosas IO, Brau N, Waters M et al. Tocilizumab in hospitalized patients with COVID-19 pneumonia. medRxiv 2020.

189. Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, Resche-Rignon M, Porcher R. Effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia.A randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 2020.

190. Stone JH, Frigault MJ, Sterling-Boyd NJ, Fernandes AD, Harvey FL. Efficacy of tocilizumab in patients hospitalized with Covid-19. N Engl J Med 2020.

191. Salvarani C, Dolci G, Massari M, Merlo DF, cavuto S. Effect of tocilizumab vs standard care on clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia. A randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2020.

192. Bassetti M, Kollef MH, Timsit JF. Bacterial and fungal superinfections in critically ill patients with COVID-19. Intensive Care Med 2020.

193. Xu Q, Wang T, Quin X, Zha L. Early awake prone position combined with high-flow nasal oxygen therapy in severe COVID-19; a case series. Crit Care 2020; 24:250.

194. Elharrar X, Trigui Y, Dois AM, Touchon F. Use of prone positioning in nonintubated patients with COVID-19 and hypoxemic acute respiratory failure. JAMA 2020.

195. Keith P, Day M, Perkins L, Moyer L, Hewitt K, Wells A. A novel treatment approach to the novel coronavirus: an argument for the use of therapeutic plasma exchange for fulminant COVID-19. Crit Care 2020.

196. Keith P, Wells AH, Hodges J, Fast SH. The therapeutic efficacy of adjunct therapeutic plasma exchange for septic shock with multiple organ failure: A single center experience. Crit Care 2020; 24:518.

197. Busund R, Koukline V, Utrobin U, Nedashkovsky E. Plasmapheresis in severe sepsis and septic shock: a prospective, randomised, controlled trial. Intensive Care Med 2002; 28:1434-9.

198. Morath C, Weigand MA, Zeier M, Speer C, Tiwari-Heckler S. Plasma exchange in critically ill COVID-19 patients. Crit Care 2020; 24:481.

199. Khamis F, Al-Zakwani I, Al Hashmi S, Al Dowaiki S, Al Bahrani M. Therapeutic plasma exchange in adults with severe COVID-19 infection. Int J Infect DIs 2020.

200. Fernandez J, Gratacos-Gines J, Olivas P, Costa M, Nieto S, Mateo D. Plasma exchange: An effective rescue therapy in critically ill patients with Coronavirus Disease 2019 infection. Crit Care Med 2020.

201. Gucyetmez B, Atalan HK, Sertdemir I, Cakir U, Telci L. Therapeutic plasma exchange in patients with COVID-19 pneumonia in intensive care unit: a retrospective study. Crit Care 2020; 24:492.

202. Poor HD, Ventetuolo CE, Tolbert T, Chun G, Serrao G. COVID-19 critical illness pathophysiology driven by diffuse pulmonary thrombi and pulmonary endothelial dysfuncion responsive to thrombolysis. medRxiv 2020.

203. Wang J, Najizadeh N, Moore EE, McIntyre RC, Moore PK, Veress LA. Tissue plasminogen activator (tPA) treatment for COVID-19 associated respiratory distress syndrome (ARDS): A case series. J Thromb Haemost 2020.

204. Henry MB, Lippi G. Poor survival with extracorporeal membrane oxygenation in acute respiratory distress syndrome (ARDS) due to coronavirus disease 2019 (COVID-19): Pooled analysis of early reports. J Crit Care 2020; 58:27-8.

205. Abrams D, Lorusso R, Vincent JL, Brodie D. ECMO during the COVID-19 pandemic: when is it unjustified. Crit Care 2020; 24:507.

206. Barbaro RP, MacLaren G, Boonstra PS, Iwashyna TJ, Slutsky AS. Extracorporeal membrane oxygenation support in COVID-19: an international cohort study of the Extracorporeal Life Support Organization registry. Lancet 2020.

207. Zeng QL, Yu ZJ, Gou JJ, Li GM. Effect of convalescent plasma therapy on viral shedding and survival in COVID-19 patients. Clin Infect Dis 2020.

208. Li L, Zhang W, Hu Y, Tong X, Zeng S, Yang J. Effect of convalescent plasma therapy on time to clinical improvement in patients with severe and life-threatening COVID-19. A randomized clinical trial. JAMA 2020; 324:460-70.

209. Fleming AB, Raabe V. Current studies of convalescent plasma therapy for COVID-19 may underestimate risk of antibody-dependent enhancement [letter]. J Clin Virol 2020; 127:104388.

210. Duan K, Liu B, Li C, Zhang H. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-10 patients. PNAS 2020.

211. Cerutti A, Chen K, Chorny A. Immunoglobulin responses at the mucosal interface. Annu Rev Immunol 2011; 29:273-93.

212. Jacobs JJ. Neutralizing antibodies mediate virus-immue pathology of COVID-19. Med Hypotheses 2020; 143:109884.

213. Wu D, Yang XO. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Febratinib. J Microbiol Immunol Infect 2020.

214. Favalli EG, Biggioggero M, Maioli G, Caporali R. Baricitinib for COVID-19: a suitable treatment? Lancet Infect Dis 2020.

215. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395:1033-4.

216. Seifirad S. Pirfenidone: A novel hypothetical treatment for COVID-19. Medical Hypotheses 2020; 144:11005.

217. Saba A, Vaidya PJ, Chavhan VB, Achlerkar A, Leuppi J. Combined pirfenidone, azithromycin and prednisolone in post-H1N1 ARDS pulmonary firbosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2018; 35:85-90.

218. Spagnolo P, Balestro E, Aliberti S, Cocconcelli E, Biondini D, Casa GD. Pulmonary fibrosis secondary to COVID-19: a call to arms? Lancet Resp Med 2020; 8:750-2.

219. George PM, Wells AU, Jenkins RG. Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antibibrotic therapy. Lancet Resp Med 2020; 8:807-15.

220. Brouwer WP, Duran S, Kuijper M, Inc C. Hemoadsorption with CytoSorb shows a decreased observed versus expected 28-day all-cause mortality in ICU patients with septic shock: a propensity-score-weighted retrospective study. Crit Care 2019; 23:317.

221. Villa G, Romagnoli S, De Rosa S, Greco M, Resta M. Blood purification therapy with a hemodiafilter featuring enhanced adsorptive properties for cytokine removal in patients presenting COVID-19: a pilot study. Crit Care 2020; 24:605.

222. Bryce C, Grimes Z, Pujadas E et al. Pathopysiology of SARS-CoV-2: targeting of endothelial cells renders a complex disease with thrombotic microangiopathy and aberrant immune response. The Mount Sinai COVID-19 autopsy experience. medRxiv 2020.

223. Slaats J, ten Oever J, van de Veerdonk FL, Netea MG. Il-1B/Il-6/CRP and IL-18/ferritin: Distinct inflammatory programs in infections. PLos Pathog 2016; 12:e1005973.  

224. Colafrancesco S, Alessandri C, Conti F, Priori R. COVID-19 gone bad: A new character in the spectrum of the hyperferritinemic syndrome? Autoimmunity Reviews 2020; 19:102573.

225. Giamarellos-Bouboulis EJ, Netea MG, Rovina N et al. Complex immune dysregulation in COVID-19 patients with severe respiratory failure. Cell Host & Microbe 2020.

226. McGonagle D, Sharif K. The role of cytokines including interleukin-6 in COVID-19 induces pneumonia and macrophage activation syndrome-like disease. Autoimmunity Reviews 2020.

227. Kyriazopoulou E, Leventogiannis K, Norrby-Teglund A, Dimopoulos G. Macrophage activation-like syndrome: an immunological entity associated with rapid progression to death in sepsis. BMC Medicine 2017; 15:172.

228. Tan C, Huang Y, Shi F, Tan K, Ma Q, Chen Y. C-reactive protein correlates with computed tomographic findings and predicts severe COVID-19 early. J Med Virol 2020.

229. Howell AP, Parrett JL, Malcom DR. Impact of high-dose intravenous vitamin C for treatment of sepsis on point-of-care blood glucose readings. J Diabetes Sci Technol 2019.

230. Stephenson E, Hooper MH, Marik PE. Vitamin C and Point of Care glucose measurements: A retrospective, Observational study [Abstract]. Chest 2018; 154 (suppl.):255a.

231. Brosnahan SB, Bhatt A, Berger JS, Yuriditsky E, Iturrate E. COVID-19 pneumonia hospitalizations followed by re-presentation for presumed thrombotic event. Chest 2020.

232. Spyropoulos AC, Lipardi C, Xu J, Peluso C, Spiro TE. Modified IMPROVE VTE Risk Score and elevated D-Dimer identify a high venous thromboembolism risk in acutely ill medical population for extended thromboprophylaxis. TH Open 2020; 4:e59-e65.

233. Kunutsor SK, Seidu S, Blom AW, Khunti K. Serum C-reactive protein increases the risk of venous thromboembolism: a prospective study and meta-analysis of published prospective evidence. Eur J Epidemiol 2017; 32:657-67.

234. Carfi A, Bernabei R, Landi F. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19. JAMA 2020.

235. Prescott HC, Girard TD. Recovery from Severe COVID-19. Leveraging the lessons of survival from sepsis. JAMA 2020.

236. Greenhalgh T, Knight M, A’Court C, Buxton M, Husain L. Management of post-acute Covid-19 in primary care. BMJ 2020.

237. Lu Y, Li X, Geng D, Mei N, Wu PY, Huang CC. Cerebral micro-structutal changes in COVID-19 patients – An MRI-based 3-month follow-up study. EClinicalMedicine 2020.

238. Riche F. Protracted immune disorders at one year after ICU discharge in patients with septic shock. Crit Care 2018; 22:42.

239. Andreakos E, Papadaki M, Serhan CN. Dexamethasone, pro-resolving lipid mediators and resolution of inflammation in COVID-19. Allergy 2020.

240. Dalli J, Chiang N, Serhan CN. Elucidation of novel 13-series resolvins that increase with atorvastatin and clear infections. Nat Med 2015; 21:1071-5.

241. Gao J, Zheng P, Jia Y, Chen H. Mental health problems and social media exposure during COVID-19 outbreak. PloS ONE 2020; 15:e0231924.

242. Pennycook G, McPhetres J, Zhang Y, Lu JG, Rand DG. Fighting COVID-19 misinformation on Social Media: Experimental Evidence fo a Scalable Accuracy-Nudge Intervention. Psychological Science 2020; 31:770-80.

243. Kurcicka L, Lauer SA, Laeyendecker O, Boon D, Lessler J. Variation in false-negative rate of reverse transcriptase polmerase chain reacion-based SARS-CoV-2 tests by time since exposure. Ann Intern Med 2020; 173:262-7.

244. Cheng HY, Jian SW, Liu DP, Huang WT, Lin HH. Contact tracing assessment of COVI-19 transmission dynamics in Taiwan and risk at different exposure periods before and after symptom onset. JAMA Intern Med 2020; 180:1156-63.

245. Zhao J, Yang Y, Huang H, Li D, Gu D. Relationship between ABO blood group and the COVID-19 susceptibility. medRxiv 2020.

246. Banerjee A, Pasea L, Harris S, Gonzalez-Izquierdo A. Estimating excess 1-year mortality associated with the COVID-19 pandemic according to underlying conditions and age: a population-based cohort study. Lancet 2020; 395:1715-25.

247. Goren A, Vamo-Galvan S, Wambier CG, McCoy J. A preliminary observation: Male pattern hair loss among hospitalized COVID-19 patients in Spain- A potential clue to the role of androgens in COVID-19 severity. J Cosmetic Dermatol 2020.

248. Huang C, Wang Y, Li X et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan,China. Lancet 2020.

249. Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J. Clinical characteristics of Coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020.

250. von der Thusen J, van der Eerden M. Histopathology and genetic susceptibility in COVID-19 pneumonia. Eur J Clin Invest 2020.

251. Tartof SY, Qian L, Hong V, Wei R, Nadjafi RF, Fischer H. Obesity and mortality among patients diagnosed with COVID-19: Results from an integrated health care organization. Ann Intern Med 2020.

252. Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, Richter F, Zhao S. SARS-CoV-2 viral load predictes COVID-19 mortality. Lancet Resp Med 2020.

253. Akbar AN, Gilroy DW. Aging immunity may exacerbate COVID-19. Science 2020; 369.

254. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Chen J, Korol C. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020.

255. Zhou Y, Fu B, Zheng X, Wang D, Zhao C. Pathogenic T cellls and inflammatory monocytes incite inflammatory storm in severe COVID-19 patients. Natl Sci Rev 2020; 7:998-1002.

256. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S. Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19. Cell 2020.

257. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z. Clinical course and risk factor for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020.

258. Giamarellos-Bourboulis EJ, Netea MG, Rovina N, Akinosoglou K. Complex immune dysregulation in COVID-19 patients with severe respiratory failure. medRxiv 2020.

259. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S. Dysregulation of the immune response in patiens with COID-19 in Wuhan, China. Lancet Infect Dis 2020.

260. Zhang C, Wu Z, Li JW, Zhao H, Wang GQ. The cytokine release syndrome (CRS) of severe COVID-19 and interleukin-6 receptor (IL-6R) antagonsit Tocilizumab may be the key to reduce the mortality. Int J Antimicrob Agents 2020.

261. Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of the “Cytokine Storm” in COVID-19. J Infection 2020.

262. Moore JB, June CH. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science 2020.

263. Tay MZ, Poh CM, Renia L, MacAry PA. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nature Reviews 2020; 20:363-74.

264. Leisman DE, Deutschman CS, Legrand M. Facing COVID-19 in the ICU: vascular dysfunction, thrombosis, and dysregulated inflammation. Intensive Care Med 2020; 46:1105-8.

265. Teuwen LA, Geldhof V, Pasut A, Carmeliet P. COVID-19: the vasculature unleashed. Nature Reviews 2020.

266. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Habrecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet 2020.

267. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T. Pulmonary vascular endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in COVID-19. N Engl J Med 2020; 383:120-8.

268. Kory P, Kanne JP. SARS-CoV-2 organizing pneumonia:”Has there been a widespread failure to identify and treat this prevalent condition in COVID-19?’. BMJ Open Resp Res 2020; 7:e000724.

269. Torrealba JR, Fisher S, Kanne JP, Butt YM, Glazer C, Kershaw C. Pathology-radiology correlation of common and uncommon computed tomographic patterns of organizing pneumonia. Human Pathology 2018; 71:30-40.

270. Kanne JP, Little BP, Chung JH, Elicker BM. Essentials for radiologists on COVID-19: an Update-Radiology Scientific Expert Panel. Radiology 2020.

271. Copin MC, Parmentier E, Duburcq T, Poissy J, Mathieu D. Time to consider histologic pattern of lung injury to treat critically ill patietns with COVID-19 infection [letter]. Intensive Care Med 2020.

272. Gattinoni L, Chiumello D, Caironi P, Busana M, Romitti F, Brazzi L. COVID-19 pneumonia: different respiratory treatment for different phenotypes? Intensive Care Med 2020; 46:1099-102.

273. Chiumello D, Cressoni M, Gattinoni L. Covid-19 does not lead to a “typical” Acute Respiratory Distress syndrome. Lancet 2020.

274. Gattinoni L, Chiumello D, Rossi S. COVID-19 pneumonia: ARDS or not? Crit Care 2020; 24:154.

275. Gattinoni L, Pesenti A. The concept of “baby lung”. Intensive Care Med 2005; 31:776-84.

276. Jeronimo CM, Farias ME, Almeida FF, Sampaio VS, Alexandre MA, Melo GC. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): A ramdomised, double-blind, phase IIb, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2020.

277. Carsana L, Sonzogni A, Nasr A, Rossi RS, Pellegrinelli A, Zerbi P. Pulmonary post-mortem findings in a large series of COVID-19 cases from Northern Italy. medRxiv 2020.

278. Menter T, Haslbauer JD, Nienhold R, Savic S, Hopfer H. Post-mortem examination of COVID19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings of lungs and other organs suggesting vascular dysfunction. medRxiv 2020.

279. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Resp Med 2020.

280. Tobin MJ, Laghi F, Jubran A. Why COVID-19 silent hypoxemia is baffling to physicians. Am J Respir Crit Care Med 2020.

281. Schurink B, Roos E, Radonic T, Barbe E, Bouman CS. Viral presence and immunopathology in patients with lethal COVID-19: a prospective autopsy cohort study. Lancet Microbe 2020.

282. Buijsers B, Yanginlar C, Maciej-Hulme ML, de Mast Q. Beneficial non-anticoagulant mechanisms underlying heparin treatment of COVID-19 patients. EBioMedicine 2020.

283. Kim SY, Jin W, Sood A, Montgomery DW, Grant OC, Fuster MM. Characterization of heparin and severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) spike glycoprotein binding interactions. Antiviral Res 2020; 181:104873.

284. Clausen TM, Sandoval DR, Spliid CB et al. SARS-CoV-2 infection depends on cellular heparan sulphate and ACE2. bioRxiv 2020.

285. Huang X, Han S, Liu x, Wang T, Xu H. Both UFH and NAH alleviate shedding of endothelial glycocalyx and coagulopathy in LPS-induced sepsis. Exp Thera Med 2020; 19:913-22.

286. Buijsers B, Yanginlar C, de Nooijer A, Grondman I, Jonkman I, Rother N. Increased plasma heparanase activity in COVID-19 patients. medRxiv 2020.

287. May JM, Qu ZC. Ascorbic acid prevents oxidant-induced increases in endothelial permeability. Biofactors 2011; 37:46-50.

288. Utoguchi N, Ikeda K, Saeki K et al. Ascorbic acid stimulates barrier function of cultured endothelial cell monolayer. Journal of Cellular Physiology 1995; 163:393-9.

289. Han M, Pendem S, Teh SL, Sukumaran DK, Wu F, Wilson JX. Ascorbate protects endothelial barrier function during septic insult: Role of protein phosphatase type 2A. Free Radic Biol Med 2010; 48:128-35.

290. Elenkov IJ. Glucocorticoids and the Th1/Th2 balance. Ann N Y Acad Sci 2004; 1024:138-46.

291. Shodell M, Siegal FP. Corticosteroids depress INF-alpha-producing plasmacytoid dentritic cells in human blood. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:446-8.

292. Thomas BJ, Porritt RA, Hertzog PJ, Bardin PG. Glucocorticosteroids enhance replication of respiratory viruses: effect of adjuvant interferon. Scientific Reports 2014; 4:7176.

293. Singanayagam A, Glanville N, Girkin JL, Ching YM, Marcellini A. Corticosteroid suppression of antiviral immunity increases bacterial loads and mucus production in COPD exacerbations. Nature Communications 2018; 9:2229.

294. Salton F, Confalonieri P, Santus P et al. Prolonged low-dose methylprednisolone in patients with severe COVID-19 pneumonia. medRxiv 2020.

295. Braude AC, Rebuck AS. Prednisone and methylprednisolone disposition in the lung. Lancet 1983;995-7.

296. Draghici S, Nguyen TM, Sonna LA et al. COVID-19: disease pathways and gene expression chnages predict methylprednisolone can improve outcome in severe cases. Nature Reviews 2020.

297. Chen L, Li J, Luo C, Liu H, Xu W, Chen G. Binding interaction of quercetin-3-B-galactoside and its synthetic derivatives with SARS-CoV 3CLpro: Structure-activity relationship studies revela salient pharmacophore features. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2020; 14:8295-306.

298. Ono K, Nakane H. Mechanisms of inhibition of various cellular DNA and RNA polymerases by several flavonoids. J Biochem 1990; 108:609-13.

299. Kaul TN, Middleton E, Pgra PL. Antiviral effects of flavonoids on human viruses. J Med Virol 1985; 15:71-9.

300. Shinozka K, Kikuchi Y, Nishino C, Mori A, Tawata S. Inhibitory effect of flavonoids on DNA-dependent DNA and RNA polymerases. Experientia 1988; 44:882-5.

301. Martin JH, Crotty S, Warren P. Does an apple a day keep the doctor away because a phytoestrogen a day keeps the virus at bay? A review of the anti-viral properties of phytoestrogens. Phytochemistry 2007; 68:266-74

302. Smith M, Smith JC. Repurposing therapeutics for COVID-19: Supercomputer-based docking to the SARS-CoV-2 viral spike protein and viral spike protein-human ACE2 interface. ChemRxiv 2020.

303. Leyva-Lopez N, Gutierrez-Grijalva EP, Ambriz-Perez D. Flavonoids as cytokine modulators: A possible therapy for inflammation-related diseases. Int J Mol Sci 2016; 17:921.

304. Nair MP, Kandaswami C, Mahajan S, Chadha KC, Chawda R, Nair H. The flavonoid, quercetin, differentially regulates Th-1 (INF) and Th-2 (IL4) cytokine gene expression by normal peripheral blood mononuclear cells. Biochimica et Biophysica Acta 2020; 1593:29-36.

305. Dabbagh-Bazarbachi H, Clergeaud G, Quesada IM, Ortiz M, O’Sullivan CK. Zinc ionophore activity of Quercetin and Epigallocatechin-gallate:From Hepa 1-6 cells to a liposome model. J Agric Food Chem 2014; 62:8085-93.

306. Rhodes J, Dunstan F, Laird E, Subramanian S, Kenny RA. COVID-19 mortality inceases with northerly latitude after adjustment for age suggesting a link with ultraviolet and vitamin D. BMJ Nutrition, Prevenion & Health 2020.

307. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 with coagulopathy. medRxiv 2020.

308. Sardu C, Gambardella J, Morelli MB, Wang X. Is COVID-19 an endothelial disease? Clinical and basic evidence. medRxiv 2020.

309. World Health Organization: Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Situation Report -54 (14th March 2020). https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200314-sitrep-54-covid-19.pdf . 2020. Acessed 7-9-2020.

310. Clinical management of COVID-19. Interim guidance. 27th May 2020. https://www.who.int/publications/i/item/clinical-management-of-covid-19 WHO/2019-nCoV/clinical/2020.5 . 2020. World Health Organization.Acessed 7-10-2020.

311. Yam LY, Lau AC, Lai FY, Shung E, Chan J. Corticosteroid treatment of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. J Infection 2007; 54:28-39.

312. Siemieniuk RA, Bortoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A. Drug treatments for Covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ 2020.

313. Saune PM, Bryce-Alberti M, Portmann-Baracco AS, Accinelli RA. Methylprednisolone pulse therapy: An alternative management of severe COVID-19. Respiratory Medicine Case Reports 2020; 31:101221.

314. Fernandez-Cruz A, Ruiz-Antoran B, Gomez AM et al. Impact of glucocorticocoid treatment in SARS-CoV-2 infection mortality: A retrospective controlled cohort study. medRxiv 2020.

315. Corral-Gudino L, Bahamonde A, Arnaiz-Revillas F et al. GLUCOCOVID: A controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. medRxiv 2020.

316. Stauffer WM, Alpern JD, Walker PF. COVID-19 and dexamethasone. A potential strategy to avoid steroid-related Strongyloides hyperinfection. JAMA 2020; 324:623-4.